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本文作者：卢惠苹，刘丽金，卞智淮，方倩颖，罗幼芳，陈昕，厦门大学附属福州第二医院；本文来源：[J].癫痫杂志,2023,9(04):342-345.本文转载自医脉通网站，神外前沿转载已获得医脉通授权
经颅磁刺激（Transcranialmagneticstimulation，TMS）TMS是一种新兴的非侵入式的电生理刺激技术，神经科、康复科主要将其用于脑血管意外后的所致的各种功能障碍康复，特别是对于运动、言语和认知障碍的康复，疗效显著。
重复经颅磁刺激 （repetitiveTMS，rTMS）rTMS对脑血管意外的作用和机制有大量的基础和临床研究，已经在国际经颅磁刺激协会制定的治疗指南中被作为A级推荐，并且于2018年获得了国内神经病学分会的rTMS治疗专家共识。
尽管如此， rTMS仍不可避免有少量的不良反应，常见的有：癫痫、躁狂、晕厥、头痛、听力改变、神经心理改变、颅内设备损坏、头皮电极烧伤等。本病例是一个明确的 脑出血 患者，根据其应用TMS治疗的回顾性分析，患者应用TMS后出现不自主的重复点头运动，并且与 体位 相关，与TMS常见的副作用癫痫的典型表现不同，一度以rTMS治疗诱发的“锥体外系疾病”对症治疗，后通过临床表现和多种辅助检查方明确为“局灶性癫痫性痉挛”，并予抗癫痫治疗后方缓解。由于罕见，特此报道并讨论，旨在为临床应用TMS的安全性及有效预防、诊断和治疗rTMS导致的癫痫提供参考。
1.病例资料
患者 男，64岁。因“右侧肢体无力3周余”于2021年11月11日入院。缘于3周余前饮酒后出现右侧肢体无力、言语含糊，就诊我院，测血压示179/98mmHg，查颅脑CT示：左侧丘脑出血破入脑室。收住神经外科后予药物止血、控制血压、脱水降颅压、预防癫痫及对症治疗后病情好转后出院。因患者仍有右侧肢体无力，伴言语稍含糊，日常生活依赖。
于2021年11月11日就诊我科。该研究已经获得福州市第二医院医学伦理委员会审核批准。入院查体：体温36.5℃，心率60次/分，呼吸18次/分，血压125/79mmHg。神志清楚，言语稍含糊，对答基本切题，查体合作，记忆力、定向力、计算力、理解力下降。 视力 视野粗测正常，双睑裂对称，上睑无下垂，双眼球居中，无斜视、凝视，双眼球活动正常。
双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反射灵敏，调节反射存在。右侧额纹、鼻唇沟较对侧稍浅，鼓腮漏气、露齿右侧较左侧差，咽反射灵敏，伸舌居中。右侧耸肩稍无力，右上肢肌力2级，右髂腰肌肌力2+级，右股四头肌肌力2级，右胫前肌、小腿三头肌肌力1级。四肢肌张力0级（Ashworth法）。右侧肢体深浅感觉减弱， 温度觉 正常。右侧协调试验无法完成，左侧协调试验欠稳准。右侧肱二头肌、肱三头肌腱反射较对侧减弱，双膝腱、跟腱反射正常，双髌阵挛、踝阵挛阴性。克氏征阴性。双侧病理征阴性。
辅助检查：颅脑计算机断层扫描（Computed tomography，CT）示：左侧丘脑出血破入脑室；轻度脑萎缩（图1）。
心脏彩超示：①二、三尖瓣少量反流；②左室舒张功能减低；③心动过缓。临床诊断：①脑出血恢复期；②偏瘫；③高血压病2级；④痛风；⑤心动过缓。诊疗经过：入院后完善各项检查，生化全套示：尿酸480.2μmol/L，甘油三酯2.18mmol/L；D二聚体1.32mg/L，血沉73mm/hr， 血常规 示： 血红蛋白 105g/L； 心电图 示：窦性心动过缓，左心室高电压；P300示：潜伏期514ms；颅脑CT复查示：左侧丘脑出血破入脑室，与前比较较前吸收，轻度脑萎缩（图2）。
予药物控制血压、改善脑循环、改善认知、营养神经、提高血红蛋白等治疗。康复治疗安排运动疗法、生物反馈、等速肌力训练改善患侧肢体功能，电动起立床改善站立平衡，作业疗法改善日常生活能力，言语训练改善言语功能，理疗、针灸等改善循环、防止右侧肢体肌肉萎缩、促通筋络。
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为进一步改善脑功能，促进患者肢体和言语功能的恢复，2021年11月24日，行rTMS治疗，采用的经颅磁刺激仪治疗仪为北京脑泰科技发展有限公司制造的MT20，“8”字型线圈。治疗参数为10Hz80%MT，刺激左侧M1区（原始运动皮层区），30分钟，1次/日。
患者于当天晚上开始出现不自觉的小幅、重复点头运动，每于坐位时明显，持续发作，平躺休息后症状消失。复查颅脑CT示：左侧丘脑出血破入脑室，较前吸收；轻度脑萎缩。患者自诉曾于喝酒后也曾有类似发作，考虑帕金森综合征可能，治疗上予“ 多巴丝肼片 ”0.125g每日三次，口服。同时，目前症状考虑也可能与脑部异常放电有关，予以完善脑电图以明确诊断及病情变化。视频脑电图示：异常脑电图，左侧中央、顶区较多散发小尖波及尖慢复合波，睡眠期偏胜。异常区域与原发病灶相符（图3）。
立即停用rTMS治疗。4天后，因患者不自主点头症状明显缓解，停用多巴丝肼片。并嘱患者调整身心，陶冶情志，改善不良生活方式，减轻压力，避免劳累激动。继续观察病情变化。2021年12月14日患者再次出现不自主点头动作，无头痛头晕。查体：体温36.6℃，心率60次/分，呼吸17次/分，血压125/80mmHg。
神志清楚，言语稍含糊，对答基本切题，查体合作，记忆力、定向力、计算力、理解力下降。视力视野粗测正常，双睑裂对称，上睑无下垂，双眼球居中，无斜视、凝视，双眼球活动正常。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反射灵敏，调节反射存在。右侧额纹、鼻唇沟稍浅，鼓腮漏气、露齿右侧较左侧稍差，咽反射灵敏，伸舌居中。右侧耸肩稍无力，右上肢肌力3级，右髂腰肌肌力3级，右股四头肌肌力2+级，右胫前肌、小腿三头肌肌力1+级。四肢肌张力0级（Ashworth法）。
右侧肢体深浅感觉减弱，温度觉正常。右侧协调试验无法完成，左侧协调试验欠稳准。右侧肱二头肌、肱三头肌腱反射较对侧减弱，双膝腱、跟腱反射正常，双髌阵挛、踝阵挛阴性。克氏征阴性。双侧病理征阴性。患者再次出现不自觉点头动作，结合既往 脑电图检查 ，考虑脑中风后由于rTMS治疗导致异常放电引起的癫痫样发作，治疗上予加用 丙戊酸钠 缓释片0.5g每日三次，口服控制发作。嘱避免劳累刺激，注意休息。经以上治疗后，患者不自主动作发作逐渐缓解。
2.讨论
rTMS是一种近年新兴的非侵入式的电生理刺激技术，是通过体外电流产生的不同频率的磁场在大脑网络中产生不同大小的感应电流通过神经元，从而产生兴奋性或抑制性的突触电位，继而对大脑皮层起到兴奋或抑制作用。rTMS通过不同的频率与强度改变和调节大脑皮层活动，已经成为治疗神经和精神疾病的一种富有潜力的方法。
脑血管意外常后遗各种不同的功能障碍，阻碍患者的独立生活能力。本病例为脑出血患者，除了伴有常见的运动功能障碍、言语障碍，通过Moca量表及P300的潜伏期的检测明确还有轻度的认知功能障碍。rTMS对脑血管意外引起的功能障碍的治疗作用肯定，并已于2014年得到欧洲神经病学分会的rTMS指南推荐，2018年获得了国内神经病学分会的rTMS治疗专家共识。
依据指南和共识，根据患者目前所处的亚急性期、损伤的部位、程度及临床表现，选择rTMS治疗参数为：频率10Hz，强度80%MT，刺激位置为左侧M1区（原始运动皮层区），时长30min，每日1次。rTMS对于脑卒中的治疗效果毋庸置疑，但在治疗过程中，对于极少数患者rTMS有时也会产生一些副作用，癫痫就是最常见的一种。但因为发生比率低，有的甚至只是一过性的，因此rTMS还是被认为是一种安全的治疗方法。
该患者行一次rTMS治疗后，就出现了不自主的小幅、重复点头运动，每于坐位时明显，持续发作，平躺休息后症状消失。但患者无并发 意识障碍 ，无全身性或局部的躯干或肢体的强直阵挛等癫痫发作的典型症状，急诊头颅CT也并未发现新病灶。
结合脑出血的部位丘脑为锥体外系的一部分，因此一开始考虑该患者由于rTMS治疗诱发的“锥体外系疾病”的可能性较大。以往也有极少数由rTMS治疗产生不自主运动的类似研究报道，但无法归因，只能用出现的症状去命名：单臂投掷运动、不适的肌肉收缩、手的静息性震颤。
由于癫痫是rTMS最常见的并发症，为了进一步明确，也安排了脑电图这一明确癫痫诊断的金标准。 结果竟然符合癫痫局部发作的表现。巧合的是上述那些rTMS治疗后出现不自主运动的研究群体都有癫痫发作的基础病史。该患者第一次不自主点头运动发作，我们按照“锥体外系疾病”进行处理：立即停用rTMS治疗，给予多巴丝肼，辅助休息、心理等治疗。经过治疗，患者症状完全缓解。但半个月后，患者不自主点头症状复发甚至出现了伴随的躯干的不自主抽动。
此时结合患者既往病史，特别是脑电图的检测，转而考虑“癫痫”的诊断，予药物“丙戊酸钠”治疗，安静休息等处理后十余天后方才逐渐缓解。并且为避免复发，嘱持续服用该药。癫痫的发作有多种临床表现， 该患者的症状不属于典型的常见的癫痫发作，根据国际抗癫痫联盟癫痫发作分类的标准，该患者的发作情况可以归属为“局灶性癫痫性痉挛”。此种类型的特点就是：躯干肌肉和肢体近端的突然屈曲、伸展或屈曲−伸展混在一起，局部的发作可表现为发作性点头。
TMS诱发的癫痫发生率很低，通常是由于较高的频率和较短的刺激间隔引起。发生的机理是由于TMS作用引起灰质神经元兴奋和抑制的突触活动失平衡，兴奋性占优势导致神经元过度同步化放电造成。与以往相关的研究和TMS指南推荐的刺激参数安全范围相比，分析该患者发生癫痫的原因为：刺激强度较大，刺激频率较高，持续时间较长。因为rTMS原本着眼于瘫痪肢体的运动功能和认知功能的恢复，所以 此次的治疗参数选择以兴奋皮层电位活动为主，但这也相对容易诱发癫痫。
通过该病例的分析，对于要进行TMS的脑血管意外患者，为了预防癫痫的出现，需要选择合适的病例，治疗前进行有效的沟通，选择合适安全的TMS参数，按照规范的流程操作。
即所有的步骤都必须按照国际经颅磁刺激协会2009年制定的TMS临床应用安全指南要求规范化治疗进行：①主管医师提交rTMS治疗申请单，由TMS的医师筛选合适的脑卒中患者，重点是排除有癫痫病史或者高危的人群（脑电图提示癫痫特异性波的异常脑电图）；②与患者及家属进行治疗前的有效沟通，签署知情同意书，包括告知诱发癫痫的可能，但发生率低，通常是暂时有限的，无远期影响，避免患者恐慌，最大程度有效配合治疗；③按照指南推荐进行规范化治疗，包括运动阈值的测定、刺激强度和刺激频率的选择、持续时间等参数的设定；④具体仪器设备的规范化操作，包括刺激部位的选择、操作步骤及注意事项。治疗过程中或治疗结束后一旦出现癫痫，应立即停止治疗，对于出现的晕厥抽搐需及时对症处理。
一般不用抗癫痫发作药物，可自行恢复。但癫痫若无法停止，需根据发作情况选择抗癫痫发作药物治疗。综上，rTMS在临床上对脑血管意外的应用疗效显著，副作用较少，影响较大的癫痫，发生率也很低。本案例是由rTMS诱发的很罕见的一种特殊形式的癫痫（患者既往酒后也曾有类似的发作），反复发作并且加重，由抗癫痫发作药物系统治疗方才缓解。通过本案例的经验和教训，如何有效预防、诊断和治疗rTMS导致的癫痫成为了关注的重点。
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